獸用疫苗研究進展
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：2022-04-25
佐劑最早來源於拉丁語“adjuvare”一詞
，為“幫助”
，是指能夠提高機體對抗原的適應性免疫應答的物質
，能夠在免疫反應中誘導全麵持久的免疫應答
。在疫苗製劑中
，佐劑的功能主要包括
：增強疫苗抗原的免疫原性
；促進細胞免疫和體液免疫
，優化免疫應答
，促進免疫能力較弱人群的免疫應答；增進抗原與黏膜之間的傳遞以及免疫接觸
；減少疫苗成分中抗原的需求量以及在應用過程中的免疫接種次數
；優化抗原結構
，維持抗原構象等
。
從巴斯德至今近百年來
，已開發了許多疫苗
，但傳統的疫苗一般多為全菌或全病毒製成
，其中含有大量非免疫原性物質
，這些物質除具有毒副作用外也有佐劑作用
，所以一般不需要外加佐劑
。因此
，很長一段時間以來主要是研究毒素
、類毒素
、抗毒素的學者在研究和使用佐劑
。直到1925年
，法國免疫學家兼獸醫學家GastonRamon發現如果在白喉和破傷風疫苗中加入某些與之無關的物質可以特異地增強機體的抵抗反應
，從此佐劑引起了人們的注意
，許多國家不同程度地開展了這方麵的研究
。
1 傳統佐劑（節選部分）
鋁鹽佐劑
鋁鹽佐劑是目前應用最廣泛的免疫佐劑
，是一類含鋁元素的無機化合物
，主要包括氫氧化鋁
、磷酸鋁和明礬
。鋁鹽佐劑因其成本低廉，副作用小
，因而是目前獸用疫苗研發中應用最廣泛的佐劑
，也是至今唯一被FDA批準可用於人類疫苗生產的佐劑
。鋁鹽吸附抗原製成的疫苗在注射部位具有緩慢釋放的功能
，說明鋁鹽佐劑的作用機製為儲存庫效應
。最近的研究發現
，巨噬細胞主要對抗原進行吞噬和破碎作用
，鋁則激活細胞內源性免疫應答相關的Nalp3炎性複合體
，促進巨噬細胞分泌產生高水平的促炎症因子IL-lβ
、IL-18
。Eisenbarth等進一步研究證實氫氧化鋁佐劑還可激活Th2細胞分泌IL-4
，誘導MHC-II類分子和CD83
、CD86等的表達
，誘導Th2型體液免疫應答 。
但鋁鹽類佐劑也有一些缺陷
，例如其在誘導細胞毒性T細胞及Thl型反應中作用很有限
，在同高純度的小分子蛋白抗原共同使用時不能產生足夠的抗體應答
，因此鋁鹽類佐劑在新型疫苗中的佐劑效果較差
。
油乳佐劑
繼鋁鹽佐劑之後
，應用最廣泛的佐劑則為“油包水”的乳狀液
，即油乳佐劑
。其作用機製是抗原包被在油相形成的微結構內
，使之形成貯存庫而緩慢釋放
，刺激B淋巴細胞產生抗體
。常用的礦物油佐劑主要是弗氏佐劑
，它包括弗氏完全佐劑（CFA）和弗氏不完全佐劑（IFA）
，CFA是將石蠟油
、羊毛脂和滅活的結核分歧杆菌混合在一起製成的佐劑
，IFA中不含有結核分歧杆菌
，其他成分與CFA相同
。CFA能夠刺激機體產生很強的體液免疫和細胞免疫應答
，但也具有很強的副作用
，而IFA活性不如前者
，但副作用也較小
。
除了弗氏佐劑外
，白油佐劑的應用也非常廣泛
。白油是經超深度精製脫除芳烴
、硫和氮等雜質而得到的特種礦物油品
。何海蓉等研究了不同來源的白油佐劑的免疫效力
，結果表明3種來源的注射用白油LH
、MC
、HZ的免疫效力都很好
，且黏度較低的LH1～LH4組疫苗免疫後抗體產生時間
、維持水平均優於MC組
、HZ組
。
2新型佐劑（節選部分）
中草藥類佐劑
中藥中有效成份種類繁多
，包括多糖類
、苷類
、黃酮類
、生物堿類等。大量研究證實
，中藥能明顯促進畜禽等動物機體特異性免疫和非特異性免疫功能
，提高動物機體的抗病能力
，部分中藥可以作為免疫佐劑與疫苗配合使用
，能顯著提高疫苗保護力和機體免疫力
，在臨床上有很大的推廣價值
。由於中藥具有資源豐富
、價格低廉
、毒副作用小
、無殘留和作用廣泛等優點
，中藥用於促進畜禽生長
、防治畜禽疾病顯示出廣闊的應用前景
。
黃芪多糖（APs）是中藥黃芪的主要活性成分之一
，易於提取
。黃芪多糖主要通過刺激抗原遞呈細胞的增殖分化和釋放細胞因子
，來提高機體的免疫力
。邵鵬等發現黃芪多糖能夠上調DC表麵I-A/I-E和CD11c的表達
，CD11c是DC的特征性表麵分子
。另外
，黃芪多糖能夠降低DC的吞噬功能
，能夠增強DC對IL-12的表達
，並且能促使DC在形態學上更加成熟
。黃芪多糖作為免疫佐劑其免疫效果比常規化學佐劑要好
。林樹乾等將黃芪多糖和抗原混合物免疫動物後未見不良反應
，且抗原免疫血清抗體比氫氧化鋁和白油一吐溫佐劑組的抗體滴度增加快
，幅度顯著增高且抗體維持一個較高水平
，而攻毒後家兔白細胞數和淋巴細胞數也較氫氧化鋁和白油一吐溫佐劑組增加較多
。張訓海等以黃芪多糖配合滅活新城疫病毒免疫雞
，發現黃芪多糖佐劑可以顯著提高抗體的效價和促進脾髒淋巴細胞的增殖
。黃芪多糖及其製劑
，稀釋疫苗如豬瘟
、高致病藍耳
、兔出血症滅活凍幹苗（兔瘟）等合用
，能迅速刺激體液免疫且可較長時間維持較高水平
。
當歸多糖是中藥當歸的主要有效成分
，由葡萄糖
、阿拉伯糖和少量糖醛組成
。張蓉研究了當歸多糖對免疫應答的始動者DC的成熟和功能的影響
，發現當歸多糖不是直接作用於淋巴細胞
，而是在體內首先作用於非特異性免疫細胞如DC使其得到活化
、功能增強
，再作用於各種免疫效應細胞
；能夠使DC的膜表麵分子（CDla
、CD86
、HLA-DR）的表達增加
，間接的對T細胞的活化有一定的影響
。
天然植物中提取的皂甙也具有佐劑活性
。研究發現其能夠與細胞膜上的膽固醇形成複合物
，是抗原強有力的免疫佐劑。機理包括促進T
、B淋巴細胞增殖 ，提高N K 細胞的殺傷活性
，增強巨噬細胞吞噬能力及其代謝功能
；誘導產生特異性M HC- I抗原限製性CTL
；刺激分泌多種細胞因子
，如IL-10
、IL-4
、IFN-γ
、IL-2
、IL-8
、TNF-α
；提高動物機體對抗原的特異性抗體水平
，刺激產生IgG 1
、IgG 2a和IgG 2b抗體亞類
。皂甙發揮佐劑活性的特點是誘導一個平衡的Thl/Th2反應
。研究表明皂甙對豬丹毒疫苗
、奶牛金黃色葡萄球菌疫苗
、豬細小病毒疫苗
、雞新城疫疫苗
、禽流感疫苗
、口蹄疫疫苗均有顯著的佐劑作用
，並且主要增強IgG2免疫反應
。同時研究還發現皂甙和氫氧化鋁鋁膠混合具有協同發揮佐劑作用
。
此外
，儲嶽峰等研究了九種中藥成分對小鼠免疫力的影響
，結果表明
：人參皂甙
、蜂膠黃酮
、黃芪多糖
、淫羊藿黃酮
、淫羊藿多糖都能顯著地直接或協同ConA刺激脾和外周血淋巴細胞增殖
，也能顯著增加LPS誘導的脾淋巴細胞增殖活性和顯著升高體外培養的小鼠脾淋巴細胞產生的IgG水平
；當歸多糖能協同ConA和LPS的誘導活性
，提高小鼠脾淋巴細胞體外培養係統的IgG水平
；黃芪皂甙能直接和協同LPS刺激淋巴細胞增殖
，板藍根多糖能促進LPS的誘導活性
。
納米佐劑
納米佐劑是用納米級的粒子材料製成的佐劑
。目前應用於佐劑領域的納米材料包括氫氧化鋁
、磷酸鈣和殼聚糖等等
。納米佐劑的優勢在於吸附能力強
、緩釋功能好
、具有很好的靶向性和穩定性
。與抗原結合後免疫動物
，可以提高抗原遞呈細胞對抗原的攝取
、加工和提呈能力
；誘導抗原通過MHC-I途徑產生CD8+T細胞免疫應答
；還可以促進組織細胞釋放細胞因子來增強細胞免疫應答。此外
，納米佐劑與多肽抗原或DNA疫苗連接後
，可以避免常規佐劑載體效應的發生
，起到保護抗原的作用
。Singh D等探索聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)納米佐劑潛在的免疫原性
，將布氏杆菌的免疫顯性抗原蛋白L7和L12包裹於PLGA中
，對抗布氏杆菌
，初次免疫後即可產生高水平的IgG抗體水平
，促進Thl型細胞因子尤其是IFN-γ的分泌
。Fifis等通過大量的動物試驗證明
，羧化聚苯乙烯納米球吸附抗原後免疫動物
，主要誘導產生CD8+T細胞免疫應答
。
展望
理想的獸用疫苗佐劑應當有這樣一些特征
：對於特定的動物
，要保證副作用最小
；佐劑作用要持久穩定
；生產成本要盡量低
；產生的免疫應答應適當
，也就是說細胞或體液免疫的強度要能達到保護要求
；不同用藥途徑產生的不同毒副作用都應當研究清楚並注明
。
合理選擇和使用佐劑不但可以節約抗原的使用量
，還可以迅速刺激免疫係統
，增強免疫應答
。對佐劑的研究一直是疫苗研究過程中的重要環節，理想的佐劑應該是對動物機體的細胞或體液免疫均有有效的激發作用
、作用持久穩定
、免疫次數減少
、副作用小
，同時便於生產和易於注射
。
任何一種佐劑都有毒副作用
，而且越有效的佐劑常常伴有越嚴重的毒副作用
，所以佐劑與疫苗配合使用一定要注意在佐劑的優點和其產生的不利反應之問選取一個平衡點
。隨著研究的深入
，今後獸用疫苗佐劑研究的方向應該是：一方麵進一步從先天性免疫及獲得性免疫方麵對已知的佐劑作用機理在分子免疫水平進行研究
，盡可能詳細地掌握作用機理
；另一方麵尋找其他高效低毒的新型免疫佐劑
。
佐劑的研究是適應疫苗的應用發展的
，不同的疫苗應用不同的佐劑
，好的佐劑可以讓疫苗的免疫功能發揮得更好
，對動物的機體損傷也在安全範圍內
。在獸醫臨床應用的疫苗佐劑會隨著養殖業的發展
、養殖技術的發展而越來越受到人們的重視
，現有的疫苗佐劑也在日新月異地適應著畜牧業發展的需要
，更多功效好的疫苗佐劑還會不斷湧現
。
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