人用疫苗佐劑的發展和應用

瀏覽次數 ：9528/次     發布時間 ：2019-04-9

1 、概述
      自1926年Glenny首次使用鋁鹽( aluminum salt)佐劑提高白喉毒素在小鼠的免疫力以來 ，鋁鹽佐劑已經在全球各地廣泛的應用於幾十種疫苗產品 。直到1994年 ， 全球的疫苗使用的佐劑隻有鋁鹽一種 。甚至今天新生兒疫苗用佐劑 ，由於其對安全性要求非常高 ，也隻使用鋁鹽佐劑 。不誇張的說 ，如果沒有鋁鹽佐劑 ，可能市場上50%的疫苗就不存在 。

      鋁鹽佐劑有它的局限性 。首先鋁鹽佐劑隻能增強抗體反應 ， 不能促進細胞免疫反應 。 並且對某些疫苗（例如流感） ，鋁鹽佐劑的效果不顯著 。尋找更好的疫苗自發現鋁鹽佐劑不久就開始了 。例如上世紀30年代發明的弗氏不完全佐劑 ，1950-1960在流感和狂犬病疫苗中廣泛應用 ， 終因副反應太大, 被迫退出市場 。

       自1990年代開始 ， 有多種新的非鋁鹽佐劑在十幾個疫苗品種中應用 。這些新的佐劑比鋁鹽佐劑有明顯的優勢 ，主要反映在能夠縮短免疫程序（AS04佐劑的宮頸癌疫苗是兩針 ， 鋁鹽佐劑的疫苗是三針） ，提高疫苗的保護率（例如含MF59的流感疫苗） ，提高交叉保護反應 （例如含MF59的流感疫苗能夠保護變異的毒株 ；AS04的宮頸癌疫苗能夠保護疫苗以外的相關的HPV型） 。

表1 上市人用疫苗佐劑的應用

3. 目前市場上人用疫苗佐劑描述

a) MF59是一種使用動物源角鯊烯的納米乳劑 。廣泛的用於季節性流感病毒疫苗 ， H1N1, 和H5N1的流感病毒疫苗 ， 也是大流感儲備疫苗的佐劑 。MF59應用在歐洲和美國等40多個國家上市的季節性流感病毒疫苗上 。有大量的數據證明 ， 使用MF59佐劑的疫苗對老人和幼兒的保護性比不含佐劑的疫苗要高出一倍 。 MF59佐劑Chiron公司的研究人員在20世紀90年代開發的 ，被諾華公司於2006年收購 。 2014年諾華又把含MF59的流感疫苗賣給了澳大利亞的Sequirs 公司 。

MF59 佐劑

b) ISA51是一種使用植物源角鯊烯的納米乳劑 。是法國的SEPPIC公司生產 ， 提供給古巴分子免疫學中心（Center of Molecular Immunology）開發的治療非小細胞肺癌疫苗使用 。該產品是全球為數不多的治療癌症的疫苗之一 。其抗原成分是腦膜炎球菌的64KD蛋白與EGF的融合蛋白 。ISA51 能夠促進產生抗EGF的抗體 ，降低血液中的EGF水平來降低其對腫瘤生長的刺激作用 。該疫苗2011年在古巴和中美洲國家上市 ， 目前正在美國 、歐洲 、日本等地進行臨床研究 。

c) AS01是一種基於脂質體並含有兩種免疫刺激劑的複合佐劑 。免疫刺激劑MPL（3-O-去酰基-單磷酰基脂質A）是沙門氏菌內毒素脂多糖的解毒衍生物 ， 能夠激活Toll樣受體4， 從而激活抗原呈遞細胞並產生細胞因子來誘導細胞免疫的功能 。免疫刺激劑QS-21是一種從南美肥皂樹樹皮提取而來苷分子 。其作用機製不詳 。在人體和動物實驗中 ，QS21促進抗原特異性抗體,CD4+ ，和CD8+輔助性T細胞的反應 。AS01是GSK經過20多年努力開發出的佐劑 ，成功的應用有瘧疾和老年帶狀皰疹疫苗 。含AS01的瘧疾疫苗在非洲推廣使用 ，其保護性並不很理想 。但老年帶狀皰疹疫苗的有效性比弱毒苗有明顯的優勢 。

AS01 佐劑

d) AS04是用鋁鹽和MPL配製的複合佐劑 。目前用於乙肝疫苗（磷酸鋁）和二價的宮頸癌疫苗 （氫氧化鋁）中 。 AS04 佐劑比僅含鋁鹽佐劑的同類產品有明顯的有效性優勢 。 一是免疫程序少一針 ， 二是含AS04 的2價（16和18型HPV）宮頸癌疫苗對疫苗以外的相關HPV病毒（33, 31, 45, 和 51型HPV）有交叉保護 。相對而言 ，沒有數據證明使用鋁佐劑的HPV疫苗有交叉保護 。

AS04 佐劑